海南日报全媒体记者黄婷 通讯员陈思甜 李天琦
海南日报全媒体记者从海南大学获悉，近日，海南大学药学院研究团队在阿尔茨海默病（AD）治疗药物研发领域取得重要进展。该团队通过多靶点药物设计与人工智能辅助筛选，成功发现具有潜力的候选化合物，为阿尔茨海默病的新药研发提供了新方向。
全球约有5700万阿尔茨海默病患者，至今仍没有真正能逆转病程的药物。“传统药物多靶向乙酰胆碱酯酶（AChE），仅能短期缓解症状。”海南大学副教授桑志培介绍，随着病情进展，患者脑中丁酰胆碱酯酶（BuChE）水平会显著上升，成为更关键的补偿靶点。“在斑马鱼AD模型中敲低BuChE基因后，其认知行为障碍明显改善——这像一束光，照亮了新药研发的方向。”桑志培解释道。
研究团队瞄准BuChE这一关键补偿靶点，在前期工作基础上，桑志培与黄姝姮副教授合作，通过计算机辅助药物设计快速发现了候选化合物8e。在斑马鱼和转基因小鼠AD模型中，8e均显著改善了认知行为障碍。与传统靶向乙酰胆碱酯酶的药物相比，针对BuChE的抑制剂有望更有效缓解病程。
在进一步的工作中，桑志培副教授构建了一个含有156个具有抗AD活性的天然化合物库，黄姝姮副教授对该天然化合物库进行AI智能改造，形成了一个虚拟天然小分子衍生物库，并结合分子对接与活性预测，从389个分子中快速筛选出先导化合物，并经进一步结构优化获得多靶点化合物“3c”。该化合物不仅能强效抑制BuChE，还具有抗Aβ蛋白聚集、抗炎及神经保护等多重功能，且在多种动物模型中显示出良好的体内药效。这种AI驱动+多靶点设计模式，让研发周期缩短一半以上。“过去筛选一个苗头化合物可能需要半年，现在AI两周就能给出候选名单。”黄姝姮感慨，“计算与实验的闭环验证，让我们用更低成本跑出了研发加速度。”
研究团队表示，计划继续瞄准BuChE这一靶点，结合AI技术与药理验证，探索更安全、更高效的抗阿尔茨海默病候选药物。
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